STATO DELL’ARTE E NUOVE STRATEGIE

NELLA TERAPIA MEDICA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA

 

Rosina LANZA

Specialista in Medicina Interna e Oncologia Medica

U.O.C. - Oncologia A -  Policlinico Umberto I° - Roma

 

Introduzione

 

L’incidenza del carcinoma della mammella, neoplasia più comune nelle donne dei paesi occidentali, è in progressivo incremento.

Nonostante ciò, la percentuale di sopravvivenza a cinque anni è aumentata grazie al miglioramento sia dei programmi di screening, che delle strategie diagnostiche e terapeutiche. La sopravvivenza è infatti condizionata soprattutto dallo stadio di malattia alla diagnosi.

 

I protocolli standard indicano il trattamento migliore e condiviso da diverse società scientifiche, per determinate patologie e devono essere:

 

-    scritti

-    accettati

-    periodicamente rivisti

-    portati a conoscenza di tutto il personale

-    facilmente accessibili

-    applicabili.

 

Definiti in relazione ai fattori di rischio patologici

ossia:

 

-    dimensioni del tumore (pT)

-    stato linfonodale (pN)

-    stato recettoriale (ER)

-    grading istologico (G)

-    invasione vascolare

-    componente intraduttale

-    citocinetica con Ki67

-    espressione dell’ERB2

-    età inferiore a 35 anni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Le pazienti N+ sono considerate tutte ad alto rischio. In relazione al rischio si definiscono le linee guida di terapia adiuvante.

 

Terapia Adiuvante

 

1) Ormonoterapia

 

La terapia ormonale rappresenta uno dei cardini del trattamento del tumore della mammella sia in fase adiuvante, che in fase metastatica.

I recettori ormonali estro-progestinici sono stati il primo “target” molecolare quantificabile che ha permesso di selezionare le pazienti più responsive al trattamento.

Dai dati dell’ultima metanalisi dell’EBCTCG (1) è emersa l’efficacia del Tamoxifene, somministrato per cinque anni nelle donne operate con recettori ormonali positivi, indipendentemente dall’età e dallo stato menopausale, nel ridurre il rischio relativo (RR) di recidiva del 40%, e il rischio di morte per tumore della mammella del 30%; riduce inoltre del 47% il rischio di sviluppare un secondo tumore nella mammella controlaterale, indipendentemente dal recettore estrogenico, dopo cinque anni di trattamento. Da sottolineare ancora la riduzione del 15% delle malattie coronariche e l’effetto protettivo nei confronti dell’osteoporosi. Gli eventi negativi legati alla terapia con Tamoxifene riguardano invece i problemi tromboembolici (RR=7) e l’aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio (RR=7,5). Oggi il farmaco viene testato in trial clinici per la prevenzione del carcinoma mammario in donne sane e ad alto rischio.

Il Tamoxifene è stato approvato nel 1976 dal FDA per il trattamento del CA mammario in fase avanzata ottenendo successivamente l’indicazione come terapia adiuvante negli stadi precoci di malattia riportando nelle pazienti con ER+ risultati sovrapponibili alla chemioterapia con CMF.

In premenopausa il vantaggio della terapia ormonale sequenziale dopo chemioterapia adiuvante, è evidenziato solo nelle donne con recettori ormonali positivi. In queste pazienti il Tamoxifene è associato all’ablazione ovarica chimica con LH-RH analoghi come emerso dalle conclusioni della “Consensus Conference” sulla terapia adiuvante del tumore della mammella di St. Gallen del 2001 (2).

Si attendono comunque i risultati della prossima conferenza che si terrà nel marzo 2003.

Da un’analisi retrospettiva (3) sembrerebbe che nelle pazienti di età inferiore a 35 anni lo stato recettoriale positivo sia un fattore prognostico sfavorevole.

Sono in corso diversi studi di terapia adiuvante, alcuni sequenziali con inibitori dell’aromatasi somministrati dopo Tamoxifene, (studi BIG 9702 e NSA BP B33) finalizzati ad evidenziare l’efficacia della terapia sequenziale verso il solo Tamoxifene, altri di confronto diretto con il Tamoxifene o con la combinazione Tamoxifene anti-aromatasici.

L’introduzione degli inibitori dell’aromatasi di terza generazione non steroidei (tipo 2 o inibitori), anastrozolo e letrozolo e steroidei (tipo 1 o inattivatori), exemestane, sta aprendo nuove strategie per il trattamento adiuvante del carcinoma della mammella.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati preliminari dello studio ATAC che ha confrontato in doppio cieco il Tamoxifene verso l’anastrozolo e verso la combinazione dei due farmaci, somministrati per 5 anni in 9.366 donne in post-menopausa con tumori operabili e recettori ormonali positivi o sconosciuti (4).

Ad un follow up mediano di 33,3 mesi è stata osservata una significativa riduzione statistica degli eventi (morti, riprese di malattia, tumori della mammella controlaterale) nel braccio dell’ anastrozolo (HR=0,83).

Il follow up è comunque breve per cui è impossibile conoscere gli eventuali effetti tossici a lungo termine del farmaco. Pertanto la terapia adiuvante standard per le donne postmenopausa con tumori positivi per i recettori ormonali e per tutte le pazienti N- a basso rischio, rimane il TAMOXIFENE (20 mg die per 5 anni).

    

2) Chemioterapia

 

Pazienti N—

 

Medio Rischio

                              . TAM se R+ in postmenopausa

CMF per 6 cicli      .              

oppure AC per    •  

4 cicli +                 .

                              . TAM se R+LHRH analoghi se R+                                                                                                                                    

                                 in premenopausa

 

Pazienti N+

 

Alto Rischio

 

FAC-FEC per 6 cicli                      

A per 4 cicli + CMF per 4 cicli

AC per 4 cicl + PTX per 4 cicli

 

La chemioterapia sarà seguita, nelle pazienti R+, da ormonoterapia con TAM 20 mg die os per cinque anni in postmenopausa e da TAM + LH-RH analoghi in preme-nopausa.

Lo studio randomizzato di fase III, BCIRG 001 presentato all’ASCO 2002 ha confrontato il regime standard FAC (Fluo-rouracile 500mg/mq Doxorubicina 50mg/mq Ciclofosfamide 500mg/mq)  per sei cicli ogni tre settimane, verso TAC (Taxotere 75mg/mq Doxorubicina 50mg/mq Ciclofosfamide 500mg/mq) per sei cicli ogni 3 settimane.

Sono state arruolate 1491 donne di età <=70 anni N+. Ad un follow up mediano di 33 mesi il regime TAC ha determinato una riduzione relativa del rischio di ricaduta del 32% corrispondente ad un aumento assoluto del disease-free survival (DFS) a 3 anni dell’8%. In particolare il massimo beneficio si è verificato nelle donne con 1-3 linfonodi positivi indipendentemente dallo stato recettoriale.

I due trattamenti sono stati nel complesso ben tollerati con maggiore percentuale di neutropenia nel braccio TAC. Questi risultati, anche se preliminari potrebbero portare ad una prossima introduzione del Docetaxel nella terapia adiuvante del CA mammario ad alto rischio.    

 

Trattamento di Prima  Linea della

Malattia Metastatica

 

La terapia del carcinoma mammario metastatico ha come scopo soprattutto quello di ottenere la migliore palliazione nella maggior parte delle pazienti ed aumentare la piccola percentuale di pazienti che sopravvivono più di 5-10 anni, tenuto conto che la mediana di sopravvivenza a 5 anni al IV° stadio è del 20%.

La chemioterapia della fase metastatica si è modificata con l’avvento delle antracicline nella seconda metà degli anni 70. In monochemioterapia le antracicline hanno ottenuto risposte obiettive (RO) del 30-50% ed un TTP di circa 6 mesi.

Una metanalisi condotta da Fossati e al. (5) dimostra che la polichemioterapia è indubbiamente più attiva di una mono-chemioterapia e che una associazione contenente antracicline è in misura significativa più attiva dei regimi non contenenti questa molecola anche se non emergono sicuri vantaggi in sopravvivenza.

Con la polichemioterapia (FAC-FEC, AC-EC) si sono ottenute RO tra il 60 e l’80% (10-15% RC) e un TTP di 6-8 mesi con un OS compresa tra 12,8 e 20,3 mesi. I taxani (paclitaxel e docetaxel) in mono- chemioterapia hanno ottenuto in prima linea RO rispettivamente del 60 e 68% e in seconda linea 42-50%.

L’associazione di paclitaxel con doxorubicina, ha ottenuto in prima linea fino al 94% di RO (6) a fronte di una cardiotossicità non tollerabile. Si sono pertanto adottati regimi sequenziali somministrando antraciclina giorno 1 senza superare la dose complessiva di 360mg/mq e paclitaxel al giorno 2 con RO tra l’80 e il 90%.

Vari studi hanno confrontato taxani e antracicline verso regimi considerati standard (FAC AC). Un vantaggio significativo in termini di OS dello schema AT (Doxorubicina 50mg/mq giorno 1, Paclitaxel 220 mg/mq giorno 2) verso FAC, somministrati entrambi ogni 3 settimane per 8 cicli, è stato dimostrato dallo studio di Jassem (7); trattasi di uno studio randomizzato di fase III condotto su 267 donne che non avevano ricevuto in adiuvante né antracicline né taxani.

 

Tassi di RO    68% AT

                      55% FAC (p= 0,032)

TTP (mesi)    8,3 per AT vs. 6,2 per FAC (p<0,001)

 

L’incidenza di cardiotossicità non è risultata superiore a quella attesa dalla terapia con sola antraciclina. Questo studio ha dimostrato un vantaggio significativo per il braccio AT sia per l’OS (28% 5 mesi) che per le percentuali di RO e per il TTP (34% 2 mesi) pertanto lo schema AT si è dimostrato più attivo in prima linea nella pazienti con malattia metastatica.

Le esperienze con paclitaxel in schedula settimanale che trova il suo razionale nel concetto di Dose-Dense per ottenere un incremento di Dose-Intensity attraverso la riduzione degli intervalli tra le somministrazioni, dimostrano una efficacia terapeutica anche in pazienti non più responsivi al tratta-mento trisettimanale e un miglior profilo di tossicità. Paclitaxel 80 mg/mq è la dose più utilizzata con percentuale di risposte obiettive 53-68% SD>20%, TTP 7-10 mesi. Attualmente numerosi sono gli studi di fase II con paclitaxel settimanale in associazione con altri farmaci (antracicline, antracicline liposomiali, carboplatino, cisplatino). Tra le associazioni più recenti ed efficaci, quella con l’Herceptin in grado di ottenere in prima linea RO superiori all’80% nei casi con Cerb2+++, con una tossicità modesta.

 

Chemioterapia di Seconda Linea

 

Numerosi sono gli schemi di monochemioterapia con farmaci quali vinorelbina (usata in prima linea nelle pazienti anziane), 5FU infusionale ecc. e polichemioterapia come 5FU i.c. + NVB 1,8 ogni tre settimane, CMF ecc. Sono inoltre disponibili farmaci per os come la capecitabina e da ultimo la vinorelbina. Infine le terapie biologiche sono la sfida del futuro.

 

Trattamento Ormonale di Prima Linea

della Malattia Metastatica

 

Post-MENOPAUSA

 

La probabilità di risposta alla terapia ormonale è in relazione all’età della paziente, allo stato recettoriale, ai siti metastatici (parti molli, ossa), all’intervallo libero da malattia e alla risposta ad una precedente terapia ormonale. Finora il tamoxifene è stato considerato il farmaco di scelta con una percentuale di risposte di circa il 30% ed una durata mediana di 12 mesi. Rispondono circa il 50% delle pazienti con tumori R+ contro il 5% delle pazienti con R-.

I dati di una metanalisi comprendente sette studi (8) evidenziano che l’aumentata espressione del c-erbB2 sarebbe predittiva di resistenza alla terapia ormonale.

Studi recenti multicentrici randomizzati hanno confrontato gli antiaromatasici di III generazione con il tamoxifene ottenendo risultati sovrapponibili o superiori per RO e TTP con minore incidenza di eventi tromboembolici e riduzione degli episodi di sanguinamento vaginale a vantaggio dei primi. Attualmente non è possibile stabilire se un antiaromatasico sia più efficace degli altri; l’exemestane sembrerebbe avere un effetto positivo sul metabolismo osseo.

Un antiestrogeno puro è il FULVESTRANT che presenta un meccanismo di azione diverso ossia determina una “down regolation” e degradazione degli ER, riduzione dei PgR e non ha effetti agonisti. È il primo antiestrogeno che in uno studio randomizzato si è dimostrato efficace in pazienti refrattarie al tamoxifene. Due studi randomizzati (9,10) hanno confrontato il Fulvestrant 250 mg i.m. una volta al mese con l’Anastrozolo nelle pazienti in postmenopausa in progressione durante una terapia ormonale adiuvante o dopo una terapia di prima linea. Non si sono evidenziate differenze significative per i due farmaci in termini di RO, beneficio clinico, effetti collaterali e qualità di vita, ma per il Fulvestrant si è avuta una maggiore durata della risposta. Mancano i dati sulla sopravvivenza. In conclusione possiamo dire che attualmente gli antiaromatasici di III generazione si collocano come farmaci di prima linea nel tumore metastatico della mammella ormonoresponsivo.

 

Pre-MENOPAUSA

 

La combinazione degli analoghi LH-RH con il Tamoxifene è in grado di determinare il cosiddetto blocco estrogenico totale.

Uno studio randomizzato del EOTC (11) che  pone a confronto — Buserelin vs Tamoxifene vs Buserelin+Tamoxifene — ha evidenziato un aumento significativo della percentuale di RO del TTP e della SG per il braccio di combinazione. Tale risultato è stato confermato da ulteriori studi per cui possiamo concludere che il trattamento ormonale standard di prima linea nelle pazienti in premenopausa ER+ candidate all’ormonoterapia è l’associazione del Tamoxifene con l’analogo RH-RH.

Sono in corso studi che valutano gli anti-aromatasici in associazione agli analoghi RH-RH.

 

Chemioterapia Neoadiuvante

 

La chemioterapia neoadiuvante o primaria ha lo scopo di ottenere una regressione del tumore o un “down staging” nei tumori localmente avanzati della mammella onde poter effettuare un trattamento chirurgico conservativo con notevole impatto positivo sulla paziente. Si ha inoltre il vantaggio di valutare “in vivo” la risposta del tumore alla terapia. Si è osservato che la chirurgia conservativa seguita da radioterapia locale è efficace quanto la mastectomia in termini di sopravvivenza (12).

La presenza di micrometastasi sistemiche nelle donne colpite da carcinoma della mammella è infatti il fattore prognostico più sfavorevole.

Gli schemi chemioterapici più usati sono quelli contenenti antracicline e taxani in associazione o in sequenza a intervalli ravvicinati.


 

 

Bibliografia

 

1)    Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. An overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-67

2)    Goldrhirsh A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3817-27

3)    Aebi S, Gelber S, Castiglione-Gertsch M, et al. Is chemotherapy alone adequate for young woman with oestrogen receptor positive breast cancer? Lancet 2000; 355: 1869-74

4)    The ATAC Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131-9

5)    Fossati R, et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review women. J Clin Oncol 1999; 16: 3439-60

6)    Gianni e al, Ann. Oncol. 2001, 12: 10-67 10-73

7)    Jassem e al. JCO volume 19. 6 – 2001 pagg. 1707-1715

8)    De Laurentiis M, Arpino G, Massarelli E, et al. Metaanalysis of the interaction between Her 2 and the response to endocrine therapy (ET) in metastatic breast cancer (MBC) (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 78A

9)    Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002; 20: 3396-403

10) Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Doubleblind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American Trial. J Clin Oncol 2002; 20: 2286-95

11) Klijn JGM Beex LVAM, Mauriac L, at al. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 903-11

12) NIH Consensus Conference, Treatment of earlystage breast cancer. Jama 1991; 265: 391-5

 






Corrispondenza:

 

Rosina Lanza

r_lanza@libero.it