LO STUDIO HOT. HORMONE OPPOSITE TAMOXIFEN IL GINECOLOGO SPECIALISTA AMBULATORIALE TRA CLINICA, METANALISI SUI RISCHI DELLA TOS, CONSENSO INFORMATO E TEMPI DELLA VISITA

 

Maurizio ORLANDELLA

 

Specialista Ambulatoriale e Consultoriale. Segretario Lombardo della Associazione dei Ginecologi Consultoriali A.Gi.Co.

 

Introduzione

 

1. Il cancro mammario è una temibile evenienza per le donne. La diagnosi avviene sempre più frequentemente aumentando l’età. Da 50 a 59 anni la diagnosi avviene in una su 50 donne, da 60 a 69 anni in una su 14 donne (1). Vi è un progressivo aumento della frequenza di questo tumore nell’età in cui una donna chiede, in relazione a sintomi o sollecitazioni culturali di vario genere, informazioni e consigli sulla terapia ormonale sostitutiva.

 

2. Se la prescrizione della TOS, in pazienti asintomatiche, non è risultata efficace nella prevenzione del rischio cardiovascolare e nella riduzione delle fratture da osteoporosi, può contribuire ad aumentare il livello della qualità di vita in un gruppo selezionato di donne. Se la mortalità complessiva non risulta modificata, l’incre-mento del rischio relativo di alcune patologie in utilizzatrici di TOS a lungo termine, può ingenerare un’ansia per la paziente e una preoccupazione per il medico. L’evidenza di un netto miglioramento della qualità della vita pone la necessità di confrontarsi con il reale impatto negativo di tali patologie, tramite un approfondito counselling precedente alla prima prescrizione.

 

 

Associare il tamoxifene alla TOS riduce il rischio di cancro mammario

 

L’aumento di rischio è stato associato con un’aumentata espressione dei recettori estrogenici nel tessuto mammario sano, conducendo ad un aumento della sensibilità ai messaggi ormonali, come del resto un menarca precoce, una gravidanza a termine in età avanzata, la menopausa in età superiore ai 50 anni. Così, l’aggiunta di SERM (modulatori selettivi dei recettori estrogenici) potrebbe ridurre l’effetto promuovente estrogenico sulle ghiandole mammarie.

Numerose osservazioni indicano che la combinazione di TOS e di SERM come il Tamoxifene 20 mg/die potrebbero mantenere i benefici della TOS riducendo i rischi per il seno. Un’analisi dopo 7 anni di follow up dello studio Italiano sul tamoxifene nelle donne isterectomizzate, ha mostrato una riduzione del rischio mammario del 60%, in un gruppo di 1580 donne che avevano utilizzato principalmente la terapia estrogenica transdermica, prima o durante il trial. Il Tamoxifene sembra efficace anche nelle donne a rischio aumentato.

Inoltre uno trial prechirurgico (IEO 183) mostra che l’effetto di 5 mg di tamoxifene è comparabile ai 20 mg nel ridurre la proliferazione tumorale in donne con cancro al seno.

In donne non isterectomizzate, la riduzione del dosaggio giornaliero di tamoxifene, che ha sull’ endometrio un effetto dose-dipendente, potrebbe minimizzare i rischi di aumento di carcinoma endometriale. L’uso di terapia estroprogestinica potrebbe annullare il rischio di patologia endometriale. La TOS, del resto dovrebbe ridurre l’incidenza di sintomi vasomotori e urogenitali, che sono la ragione principale della interruzione dell’assunzione di tamoxifene. Sempre lo studio italiano sul tamoxifene, non ha evidenziato un effetto additivo del tamoxifene sul rischio di eventi tromboembolici  correlati al terapia estrogenica.

 

 

TOS in pazienti asintomatiche

ed eventi avversi.

 

Una sperimentazione clinica controllata randomizzata (1) ha valutato rischi e benefici di una TOS a lungo termine in un numeroso campione di donne asintomatiche (17.000) in periodo post-menopausale (età 50-79).Dopo circa 5 anni i risultati preliminari hanno mostrato che ogni 10.000 donne trattate con estrogeni equini coniugati e medrossipro-gesterone acetato:

1.    8 casi di cancro al seno in più rispetto a chi non la utilizza (da 30 a 38 casi per 10.000)

2.    7 casi di ictus in più (da 21 a 29 per 10.000)

3.    8 casi in più di embolia polmonare

4.    riduzione da 16 a 10 casi di cancro del colon rettale

5.    riduzione da 15 a 10 casi di fratture di anca

Prendendo in considerazione tutti gli eventi verificatisi durante il periodo di studio, l’eccesso di eventi avversi calcolato nel gruppo in trattamento era di 100 ogni 10.000 donne in terapia (1 ogni 100). (5)

Lo studio WHI (Women Health Iniziative) conferma l’ultima letteratura che prevede in 27000 pazienti randomiuzzate con placebo, che usano la dose piena di estrtogeni equini coniugati (0,625 mg) e MAP e afferma che non è da considerare la TOS di maggior uso negli Stati Uniti, come prevenzione cardiovascolare.

 

TOS e carcinoma della mammella

 

(6) La metanalisi di 51 studi, che includevano 52.000 donne con tumore al seno e 110.000 controlli, hanno dimostrato che vi è un aumentato rischio di cancro mammario (RR=1.14, p=0.00001) in donne che avevano utilizzato TOS in precedenza. Il rischio aumentava con la durata della terapia (RR=1.35, C.I.= 1.21-1.49 dopo una media di 11 anni di terapia, diminuendo progressivamente dopo la discontinuazione della TOS con nessun eccesso di rischio dopo 5 anni. L’aumentato rischio di carcinoma mammario per anno di terapia (2,3% per anno) è comparabile con l’aumento (2,8% per anno) determinato da una menopausa spontanea ritardata. L’aumento di rischio osservato nelle donne utilizzatrici di TOS, attuali o recenti, è risultato maggiore nelle donne con basso indice di massa corporea (BMI), che sono però a maggior rischio di osteoporosi.

Risulta diverso il rischio mammario associato a terapia estrogenica o a terapia estroprogestinica. L’aggiunta di progestinico sembra aumentare il rischio di tumore mammario. Il rischio relativo si distribuisce così:

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Durata TOS    RR terapia estrogenica     RR terapia

                                                                 estroprogestinica

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< 5 anni                   0.99                                    1.15

> 5 anni                   1.34                                    1.53

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Tabella 1. rischio relativo (RR) di Carcinoma

mammario in donne in terapia ormonale estrogenica o estroprogestinica rispetto alle non user.

 

Attualmente non vi è omogeneità di risultati sul rischio mammario tra TOS combinata sequenziale e combinata continua che in questo studio su 1897 donne e 1637 controlli: (29) l’odd ratio (OR) nella terapia combinata sequenziale è 1.38 (CI 1.13-1.68) e nella TOS continua OR 1.09 (CI 0.88-1.35).

Inoltre il cancro nelle donne che hanno utilizzato la TOS tendeva ad essere clinicamente meno avanzato (grading inferiore e minore diffusione). Uno studio su 37.000 donne (23) in TOS evidenziava un aumento del rischio di tumore al seno con istotipo favorevole. Altri studi hanno evidenziato una maggiore sopravvivenza in utilizzatrici di TOS (25) che hanno sviluppato tumore mammario. Altro elemento da considerare è l’ipotesi di ulteriore aumento di rischio mammario in donne in terapia ormonale transdermica.

 

Ginecologia della terza età e TOS a lungo termine. Possibile ruolo del tamoxifene.

 

Accompagnare la donna  in tutte le problematiche cliniche connesse all’improvvisa deprivazione ormonale non è solo la gestione dei sintomi vasomotori. Rimandando la discussione sulle richieste delle donne per motivi estetici o culturali, la prescrizione di TOS può evidenziare numerosi benefici effetti, riconosciuti dalla donna come riferiti all’assunzione ormonale. Si deve distinguere tra terapia locale e terapia generale.

 

La maggior parte dei disturbi urogenitali trova soluzione nella somministrazione a cicli, di estrogeni a basso dosaggio a livello vaginale. La risposta clinica deve essere sempre valutata clinicamente dal ginecologo, 2-4 volte nel primo anno dalla prima visita, favorendo una autoprescrizione tra 2 controlli, per lo stesso problema (cistiti ricorrenti o emorragiche, dispareunia, sensazione di secchezza vaginale) potendo la donna interpellare il medico alle prime manifestazioni di peggioramento. Di per sé, non è necessaria la prescrizione di ormoni per via generale.

Una forte riduzione del tono dell’umore, artralgie diffuse correlate a periodi di ipoestrogenismo, che si risolvono o riducono conseguentemente alla TOS, l’evidenza di un benessere, più o meno generale, correlato all’assunzione di una terapia prolungata, la sintomatologia vasomotoria quando protratta anche fino a età tardiva (valutare la diagnosi differenziale) anche in modo intenso e persistente, possono spingere la donna a chiedere la TOS per lunghi periodi, anche per periodi superiori ai 10 anni. L’opportunità di minimizzare i rischi di cancro mammario con l’aggiunta di tamoxifene, senza rischi aggiunti è molto allettante.

L’osservazione migliore non arriva allo specialista dalla donna che esegue periodi di sospensione, generalmente della durata di 2-6 mesi (dipende dall’intensità dei sintomi), per valutare l’eventuale scomparsa della sintomatologia vasomotoria, ma da donne che chiedono la sospensione per paura di effetti oncogeni da parte della TOS.  La pausa, in questo caso è più lunga, ma la donna può ritornare sulla sua decisione per la netta differenza in termini di qualità di vita. L’importanza maggiore viene data alla depressione e alle artralgie. Non mancano né dati né evidenze cliniche: per esempio, nel caso di artrite reumatoide, si è osservato un miglioramento della mobilità articolare e un rallentamento della progressione delle deformazioni articolari. In questi casi si deve valutare anche la possibilità di una terapia a tempo indeterminato.

 

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Protocollo dello Studio HOT (9)

 

Terapia Ormonale opposta a basse dosi di Tamoxifene. Disegno dello studio: studio randomizzato, doppio cieco controlli con placebo. 8500 donne postmenopausali in salute utilizzatrici di TOS de novo o da 3 anni, divise in due gruppi, di cui uno assume, in aggiunta alla TOS, 5 mg di tamoxifene. Fattori di stratificazione: donne in TOS versus de novo; terapia transdermica versus orale; terapia con solo estrogeni versus terapia estro-progestinica (a seconda dell'assenza o meno dell'utero). Obiettivi: Valutare se il tamoxifene a base dosi riduce l'incidenza di cancro al seno in donne postmenopausali in salute che usano o vogliono iniziare la TOS. Criteri di ingresso: stato post-menopausale, determinato da 6 mesi di amenorrea con FSH elevato, uso corrente, massimo da 3 anni o uso de novo di TOS o donne che non usano TOS da almeno 1 anno, firma del consenso informato. Endpoint primario: incidenza di carcinoma mammario in situ. Endpoints secondari: incidenza di patologia mammaria non invasiva, come l’iperplasia atipica, il cancro endometriale, altri cancri con particolare riguardo al cancro del colon-retto, ovarico e del melanoma, fratture ossee, eventi cardiovascolari, eventi tromboembolici, cataratta, mortalità complessiva.

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Scopi dello studio HOT

 

Il tamoxifene riduce il rischio di cancro mammario. L’associazione estrogeno transdermico con tamoxifene ha un’elevata compliance.

L’associazione estrogeno transdermico e tamoxifene non aumenta i rischi di trombo embolismo venoso.

Lo scopo dello studio HOT è definire i sovracitati argomenti in un largo trial con controlli placebo in donne sane a rischio normale o moderatamente aumentato di cancro mammario con recettori estrogenici positivi.

La riduzione del dosaggio di tamoxifene in questo studio risponde all’esigenza di correre un rischio di risultati inferiori o non evidenti sulla riduzione del tumore mammario, minimizzando però il rischio di eventi tossici maggiori.

 

Conclusioni

 

Devono essere contemplati tempi adeguati nella visita ginecologica per la alta frequenza di donne in età post-menopausale negli ambulatori di specialistica.

Il counselling della donna non può essere diverso se la donna si rivolge al medico di famiglia e al ginecologo, professionisti di cui deve poter nutrire la stessa fiducia. Deve essere prevista una formazione comune o incontri periodici, per consensi tra medici di famiglia e specialisti sulla TOS.

Nella conoscenza dei presupposti scientifici di certi studi, correlati all’attività ambulatoriale, si gioca la possibilità di aggiornamenti continui, allenamento culturale ed intellettuale, in contatto con le realtà vive della ricerca scientifica italiana.

Il riconoscimento del ruolo professionale degli specialisti ambulatoriali passa dalle opportunità professionali fatte vivere, con contiguità maggiori e comunicazioni tra medicina di base, ambulatorio, aziende ospedaliere, indagini scientifiche. Lo studio HOT, nella cornice di rigoroso consenso informato, è un ottimo modello di interazione tra ambulatorio e indagine scientifica, nella valutazione degli effetti, possibilmente benefici, di questo SERM nelle donne in terapia ormonale.

 

Bibliografia:

 

 

1. NCI’s Surveillance, Epidemiology, an End Resultts (SEER) Program & American Cander Society, 1993.

2. EBCTCG Early Brest Cancer Tralists Collaborative Group. Tamoxifen for early brast cancer: an overview of the randomised trials: Lancet 1998, 351, 1451-1467.

3. Fisher B., Costantino JP, Wickermam DL. et al. tamoxifen for prenetion of breast cancer Report of the National Surgival Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natn Cancer Inst 1998, 90, 1371-1388.

4. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. JAMA 202; 288, 321-333.

5. Terapia ormonale benefici e rischi. Superidoc: http://www.superidoc.it/ques_247html

6. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast Cancer and Hormone Replacement Therapy. collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52.705 women with bresth cancer and 108.411 women without breast cancer. Lancet 1997, 350, 1047-1059.

7. Ross RK, Paganini Hill A., Wan PC, Pike MC: Effect of Hormonal Replacement Therapy on Breast Cancer Risk: estrogen versus Estrogen plus Progestinì, J Natl Cancer Inst 2000, 92, 328-332.

8. Schairer C, Gail M. Byrne C. et al.: Estrogen replacement therapy and breast cancer survival in a large screening study, J. Natl Cancer Inst 1999, 91, 364-270.

9. Teh HOT Syudy Hormone ReplacementTherapy Opposed by low dose Tamoxifen. A phase III Trial of brest cancer prevention with low dose tamoxifen in HRT users. Protocol Number IEO S51/200 Amended 07 February 2002.

 

Corrispondenza:

Maurizio Orlandella

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