Introduzione

 

Il notevole aumento di incidenza del carcinoma mammario  registrato negli ultimi anni del millennio appena trascorso (nel Nord America e nell’Europa Occidentale l'incremento medio annuo è stato dell'1-2%), accompagnato tuttavia da un aumento modesto del tasso di mortalità, ci induce ad ipotizzare:

da un lato, un netto miglioramento nel corso di questi anni della precisione diagnostica del cancro mammario femminile;

dall'altro, gli innegabili progressi compiuti nella messa a punto di protocolli terapeutici integrati e ormai standardizzati.

 

L’elevata sensibilizzazione sociale e dei "media" nei confronti non solo della popolazione femminile ma anche di quella medica, ha permesso vasti programmi di screening ecomammografici di massa sia in donne asintomatiche che in quelle caratterizzate dalla presenza di uno o più fattori di rischio. L'obiettivo da raggiungere è quello di identificare un sempre maggior numero di donne portatrici di lesioni maligne in stadio pre-clinico ("minimal" o "early breast cancer" degli Autori Anglosassoni) e quindi offrire ampie possibilità di effettiva guarigione con terapie conservative e meno aggressive.

 

Ecco allora insorgere la problematica della diagnostica delle cosiddette lesioni non palpabili della mammella, intendendo con questo termine quelle non rilevabili anche alla più accurata indagine clinica, ma evidenziabili esclusivamente all' esame mammogra-fico.

Lesioni queste che impongono frequentemen-te  l’indicazione dell'accertamento bioptico. Tutto ciò a prescindere dalle dimensioni della lesione stessa che, seppure in genere moltissimo contenute, possono, nel 10% dei casi , superare il centimetro di diametro e, nel 3-4%, raggiungere addirittura i 15-20 mm.

 

Diagnostica integrata delle “Formazioni non palpabili”

 

Ancora oggi l'esame mammografico è da tutti riconosciuto come l'unica metodica di indagine sicuramente affidabile nella diagnosi differenziale delle formazioni non palpabili della mammella, rappresentando comunque il primo momento di un iter diagnostico-terapeutico standardizzato che presuppone, come ovvio, una indispensabile definizione citologica e/o istologica. Deve essere integrato ma non sostituito dall'esame ecografico (di valido aiuto soprattutto di fronte a mammelle giovani e radioopache e non solo), il quale anche se associato a power-color-doppler, di fronte a carcinomi non palpabili risulta gravato da una media di falsi negativi variabile dal 12% al 45% - contro solo il 12% di falsi negativi mammografici - ferma restando le difficoltà della metodica nell'evidenziare e/o classificare le microcalcifica-zioni, problema cardine di questo tipo particolare di lesioni (Immagini: 1-2-3-4-5).

 

Altre metodiche di indagine, seppure in continuo progresso e aggiornamento, restano per il momento in secondo piano, sia per l’aspecificità dei risultati che per l'elevato rapporto costo-beneficio.

 

Ci riferiamo in particolare alla teletermografia o alla diafanoscopia (mediante moderni "light scanners" che utilizzano radiazioni all'infrarosso) ; alla mammoscintigrafia, basata sulla capacità di alcuni radionuclidi iniettati endovena, quali il 2-exaki-2metossi-isobutil-isonitrile marcato con Tc (Sesta-MIBI), di fissarsi nel tessuto neoplastico per l' aumentata perfusione, con sede elettiva nei mitocondri (sensibilità anche del 96% e specificità sino all'85%). La RMN, oggi meglio indicata come MTM, merita un discorso a parte. Infatti oggi, con l’utilizzo di mezzo di contrasto al Gadolinio, oltre all’ ottimale risultato già riconosciuto nella stadiazione locoregionale del carcinoma, nella diagnostica differenziale fra esiti cicatriziali dopo chirurgia conservativa e recidive e nelle pazienti portatrici di protesi grazie all’ottima qualità delle immagini (alta risoluzione spaziale e di contrasto), la rapidità dello studio dinamico e la successiva elaborazione delle immagini hanno consentito di raggiungere ottimi valori di sensibilità nel riconoscimento di lesioni mammarie, anche di piccole dimensioni (inferiori a 1 cm.).

 

Ciò rende di grande impatto l’utilizzo della MRM in particolare:

  – nella stadiazione loco-regionale (dimensione della lesione, molteplicità dei focolai), al fine di adattare la strategia terapeutica più adeguata alla singola Paziente,

  – nello screening di donne a rischio genetico-familiare, nelle quali una reale diagnosi precoce è spesso difficile con le tecniche tradizionali.

 

Tecniche bioptiche RMN guidate

 

Se sino a pochi anni orsono l’utilizzo della MRM poteva essere gravato dal rischio di inutili biopsie chirurgiche di focalità falsamente positive, riconoscibili soltanto con RM, tale problema è attualmente avviato a soluzione mediante l’applicazione di tecniche bioptiche RM guidate.

 

Occorre, però, subito sottolineare la scarsa specificità di certi aspetti radiografici nella diagnosi differenziale fra cancro in fase pre-clinica (il 9 - 45% dei casi risulta istologicamente maligno) e patologia mammaria cosiddetta "borderline" (iperplasia duttale e lobulare atipica) o francamente benigna (malattia fibro-cistica e fibroadenomatosa; lesioni sclerosanti), limite universalmente riconosciuto alla metodica seppure eseguita con tecniche mammografiche di alta qualità (ingrandimento radiologico diretto).

Risulta ovviamente essenziale non solo la corretta interpretazione del segno diretto (opacità) ma anche di quelli indiretti (microcalcificazioni, distorsioni parenchimali, ectasie duttali , strie sentinella, stasi linfatica) (Immagini 6-7-8-9-10 ).

 

Lo scotto da pagare se non si vuole rinunciare alla preziosa diagnosi precoce di queste neoplasie è in termini di costo bioptico. Sulla base del solo esame mammografico e secondo i dati forniti dalla Forza Operativa Nazionale sul Carcinoma Mammario (FONCAM, 1997)  il costo bioptico medio accettabile come standard di buona qualità dovrebbe essere di 3 benignità per un cancro.

Rapporti più alti (maggiore di 6:1 - falsi positivi) indicano una certa propensione aggressiva del radiologo, mentre un rapporto più basso (minore di 1:1 - falsi negativi) depone per un rischio troppo elevato di mancata diagnosi di neoplasia maligna.

 

Proprio l'aspecificità dell'imaging radio-ecografica nei confronti del cancro in stadio pre-clinico è alla base del sempre più vasto utilizzo di tecniche di diagnostica cito-istologica.

 

La citologia delle lesioni non palpabili non differisce nella sua accuratezza ed impiego clinico, da quella delle lesioni palpabili. Le modalità di reperimento ai fini del prelievo citologico prevedono metodiche di radiologia stereotassica (indispensabile comunque nel 40-50% dei casi) o ecografiche (nella maggioranza delle opacità di massa o, come si è detto, meno frequentemente di fronte a distorsioni o clusters di microcalcificazioni), queste ultime di più semplice, rapida e meno costosa applicazione. I risultati sono sovrapponibili a quelli delle lesioni palpabili, con sensibilità dell'80-90% e specificità del 99%.

 

La metodica di scelta è quella citoaspirativa con ago sottile G21-23 (FNAC) (falsi negativi 0-35%), preferibile a quella istologica con aghi tipo Tru-cut G14-18-20 (FNAB), che possono distruggere lesioni molto piccole, causare emorragie o ematomi, possibili fonti di problemi nei controlli successivi. Ovviamente, viste le dimensioni estremamente più limitate della lesione, saranno maggiori le probabilità di inadeguatezza del preparato, che può risultare inadeguato (assenza di materiale); negativo (cellularità normale); sospetto (atipie non suggestive per cancro ma tali da obbligare alla biopsia chirurgica: un buon standard dovrebbe essere intorno al 20%); positivo (suggestivo per carcinoma, con predittività intorno al 99%).

 

Si può riassumere il problema affermando che d  fronte ad un forte sospetto radiologico, una citologia inadeguata, negativa o dubbia, non sposta i termini della necessità bioptica, mentre una citologia francamente positiva può far addirittura soprassedere all'esame estemporaneo. Di fronte viceversa ad un lieve sospetto radiografico con citologia negativa, sarebbe verosimile proporre il controllo nel tempo (1 anno) della lesione, non effettuando biopsia (in Centri altamente specializzati si raggiunge un rapporto standard accettabile B/M minore di 1:1).

 

In pratica però anche di fronte a quadri di minimo dubbio radiologico, al momento la propensione dei radiologi è comunque verso l'indicazione alla biopsia, e per la scarsa aggressività della metodica, e per l'innegabile vantaggio di diagnosticare in maniera tempestiva un eventuale cancro. Ecco quindi la larga diffusione di sistemi stereotassici anche in Centri Sanitari medio-piccoli, dato peraltro non necessariamente positivo visto che radiologi e citologi scarsamente esperti, a fronte di un numero troppo esiguo di esami, porteranno inevitabilmente a risultati non ottimali in termini di controlli di qualità (lo standard prevede un numero minimo di almeno 400-500 esami all'anno).

 

Reperimento delle lesioni non palpabili

 

Rimane aperto il problema del corretto reperimento di lesioni non palpabili ma comunque eco-mammograficamente sospette, ai fini di una corretta diagnosi istologica. L'exeresi dovrà essere contenuta al massimo per evitare danni estetici ingiustificati se la lesione risultasse benigna, dovrà essere sufficiente ad evitare errori interpretativi e non dovrà essere di ostacolo ad un eventuale ulteriore atto terapeutico allargato.

E’ appena il caso di precisare che qualsiasi posizionamento di repere dovrà essere preceduto da un esame mammografico, nelle due proiezioni standard per il corretto collocamento spaziale della lesione stessa.

 

I metodi di reperimento prevedono alcune metodiche ormai consolidate altre in via di continuo aggiornamento. Quella più semplice prevede l'identificazione della proiezione cutanea della lesione rispetto al capezzolo, ma è valida come ovvio solo per lesioni molto superficiali e richiede in genere exeresi molto allargate. Il vantaggio è che non servono apparec-chiature particolari nè manualità specifiche.

 

Senza dubbio ormai più diffusa è l'introduzione su guida stereotassica o ecografica di un repere metallico, in genere un filo uncinato contenuto all'interno di un ago. Una volta verificata la bontà del posizionamento tramite mammografia, il chirurgo procederà all'asportazione del parenchima com-prendente il repere. Gli svantaggi relativi sono la program-mazione dell'intervento (entro le 48 ore), le dislocazioni del repere oppure la sua sezione accidentale in sala operatoria. Possibile con la stessa tecnica l'impiego di coloranti a scarsa diffusibilità (sospensione sterile di polvere di carbone) che consentono di procrastinare l'intervento anche di qualche settimana. Si può usare un ago sottile, con traccia di colorante dalla lesione alla cute, dove rimane un piccolo e semplice tatuaggio, asportando il tratto di parenchima circostante la traccia di colorazione. La colorazione può essere contestuale al prelievo per l'esame citologico.

 

Sebbene sia ancora in fase di studio, di promettente applicazione clinica sembra essere la ROLL (Radioguided Occult Lesion Localization) che prevede l'utilizzo di una fonte di radioattività gamma emittente (albumina marcata con Tecnezio99m), iniettata nella lesione durante l'esame mammografico sotto guida stereotassica. In sala operatoria, la sonda per la chirurgia radioguidata permette la localizzazione cutanea della lesione da asportare. I raggi gamma sono convertiti da un lettore digitale in segnale acustico. Si procede 24 ore prima dell'intervento e si fanno dei controlli mammografici o scintigrafici 1-2 ore dopo.

 

Il controllo sul pezzo asportato può essere semplicemente visivo (nel 20-30% dei casi si riesce a vedere o palpare la lesione) oppure, nel caso di impiego di repere metallico, mediante mammografia in due proiezioni (una sola proiezione se l'exeresi comprende la fascia, due proiezioni se l'exeresi non è a tutto spessore). La possibilità di non reperire la lesione, qualunque sia la metodica impiegata, è dello 0.5%, ed in questi casi non rimane altro che controllare mammograficamente la paziente ogni 2 mesi.

 

Numerosi centri senologici italiani sono oggi dotati di una apparecchiatura dedicata alla biopsia stereo- tassica delle lesioni non palpabili della mammella, mediante identificazione computerizzata della stessa. Si tratta del cosiddetto ABBI (Advanced Breast Biopsy Instrumentation), Mammotome, sistema radiologico digitalizzato per la centratura stereotassica di lesioni evidenziate in precedenza tramite esame mammografico, che grazie a kit monouso è in grado di effettuare con altissima precisione, oltre agli agoaspirato per citologia con ago sottile (FNAC) e alle biopsie con aghi di un certo calibro (FNAB), anche vere e proprie biopsie escissionali tramite trocar monouso, di lesioni sino a 2,5 cm di diametro, in semplice anestesia locale. Utilizzando poi un "driver" accessorio dell' apparecchiatura, il MIBB (Minimally Invasive Breast Biopsy) (2), si può procedere a biopsia con particolare metodica vuoto-assistita che consente di ottenere in pochi minuti campionature istologiche con diametro medio addirittura di 4 centimetri (accuratezza diagnostica pari a circa il 96%) (Immagini 11-12-13).

 

Cosiderazioni conclusive

 

In conclusione, risulta estremamente interessante un cenno ai dati istopatologici. Dati che confermano, ove ce ne fosse ancora bisogno, come sia proprio quello della diagnostica delle lesioni infra-cliniche il futuro terreno di battaglia contro il cancro della mammella nel terzo millennio.

 

Le lesioni non palpabili sono, istologicamente,o caratterizzate da un’alta percentuale di carcinomi duttali in situ e di carcinomi infiltranti, di dimensioni uguali o inferiori ad 1 cm, che mostrano bassa incidenza di infiltrazioni metastatiche linfoghiandolari.

I carcinomi in situ identificati mammograficamente tramite microcalcificazioni rappresentano il 50% delle lesioni maligne delle casistiche di screening, mentre scendono al 20-30% in casistiche di sorveglianza mammografica non sistematica.

Per contro occorre sottolineare come questi rappresentino purtroppo meno del 5% delle lesioni mammarie palpabili. La diagnosi di carcinoma in situ dovrebbe essere solo istologica, dal momento che la citologia non riesce spesso a differenziare cellule maligne derivanti da cancri in situ, specie nella variante a grandi cellule, da quelle di carcinomi infiltranti, e che nemmeno l'esame intaoperatorio è scevro da falsi positivi e falsi negativi.

 

Si è già detto della bassa frequenza di metastasi linfonodali (10-20%) dei carcinomi infiltranti non palpabili. In quelli palpabili è addirittura del 50%. Prevalgono, in contrapposizione ai palpabili, gli istotipi a miglior prognosi (carcinoma tubulare, cribriforme invasivo e mucinoso) che in genere rappresentano solo il 20% delle lesioni maligne. Il più comune dei carcinomi infiltranti, cioè il carcinoma duttale NAS, risulta anche nei cancri infraclinici l'istotipo più frequente con una percentuale del 25%, ben al di sotto di quella del 50% che contraddistingue le casistiche dei tumori palpabili. Questo vale anche per il duttale infiltrante a prevalente componente intraduttale, il secondo per incidenza, con una percentuale del 15%. Solo il carcinoma lobulare infiltrante non sembra mostrare variazioni di incidenza significative nei tumori palpabili ed in quelli infraclinici.

 

 

 

Bibliografia

 

1) Arullani A., Altomare V., Borzomati D., Granai A.V.: A.B.B.I., il problema delle lesioni non palpabili della mammella. EDIUN Coopergion. Roma, 1999.

 

2) Chatto S., Cataliotti L., Distante V.: Non palpable lesions detected with mammography: review of 512 consecutive cases. Radiology, 165:99, 1987.

 

3) Skinner H.A., Swain M., Simmons R.: Non-palpable breast lesions at biopsy: Adetailed analysis of radiographic features. Am. Surg., 208:203, 1988.

 

4) Giuseppetti G.M., Baldassarre S., Tombari M.T., Marconi E.: L'imaging del carcinoma della mammella. In: BATTELLI T: I tumori della mammella, pag. 41. Edizioni SMIT. Osimo (AN), 1996.


5) Giuseppetti G.M., Baldassarre S., Argalia G.: Evaluation of breast nodules with echo colour-Doppler sonography: preliminary findings. European Radiology, 4:102, 1994.


6) Magi A. : Diagnostica integrata nello studio della patologia mammaria. Lezioni del Corso di Perfezionamento in Senologia Diagnostica Consorzio interuniversitario FOR.COM. in CD ROM a cura della S.I.M.S., 1999.


 

Immagine 1: Formazione cistica – L’esame mammografico mette in evidenza un’opacità ovalare a contorni policiclici in sede retroareolare.

All’esame ecografico si apprezza, in corrispondenza dell’opacità mammografica, una formazione transonica a limiti netti, contorni policiclici e rinforzo di parete posteriore caratteristiche queste tipiche di lesione cistica a contenuto liquido


 

Immagine 2: Fibroadenoma – L’esame mammografico mette in evidenza una opacità ovalare a contorni lievemente policiclici nel Q.I.E. della  mammella (freccia).

All’esame ecografico in corrispondenza dell’opacità mammografica si apprezza una formazione ipoecogena, a limiti netti, contorni policiclici e struttura tipicamente solida caratteristiche queste tipiche di lesione mammaria riferibile a fibroadenoma (confermato istologicamente).


 

 

Immagine.3: Carcinoma – L’esame mammografico mette in evidenza una opacità rotondeggiante a contorni lievemente irregolari nel Q.S.E. della  mammella (frecce) di dubbio significato .

All’esame ecografico in corrispondenza dell’opacità mammografica si apprezza una formazione ipoecogena, a limiti finemente irregolari e struttura tipicamente solida caratteristiche queste tipiche di lesione dubbia. L’approfondimento eco-color-doppler mette in evidenza due poli vascolari e circolo inralesionale anarchico tipipo i lesione neoplastica.. (carcinoma istologicamente accertato).


 

Immagine.4: Carcinoma – L’esame mammografico mette in evidenza una piccola opacità ovalare a contorni irregolari nel Q.S.E. della  mammella (freccia) di dubbio significato.

All’esame ecografico in corrispondenza dell’opacità mammografica si apprezza una formazione ipoecogena, a limiti finemente irregolari e struttura tipicamente solida con lieve attenuazione del fascio posteriore riferibile a lesione mammaria dubbia. (carcinoma istologicamente accertato)


 

Immagine 5: Carcinoma duttale – L’esame mammografico mette in evidenza una piccola opacità ovalare a contorni irregolari nel Q.S.I. della  mammella sinistra (frecce) di dubbio significato.

All’esame ecografico in corrispondenza dell’opacità mammo-grafica si apprezza una formazione ipoecogena, a limiti finemente irregolari e struttura tipicamente solida con notevole attenuazione del fascio posteriore riferibile a lesione mammaria notevolmnte sospetta. (carcinoma duttale istologicamente accertato).


 

Immagine 6: MRM (Risonanza magnetica) – L’esame MRM mette in evidenza regolare struttura mammaria a notevole componente adiposa e normale struttura ghiandolare ipointensa (freccia).

Immagine 7: MRM (Risonanza magnetica) Cisti – L’esame MRM mette in evidenza regolare struttura mammaria a notevole componente adiposa e normale struttura ghiandolare ipointensa. Nella sequenza T2 dipendente (immagine inferiore) si evidenzia lesione notevolmente intensa a limiti netti da riferire a formazione cistica a contenuto fluido. Nella seqnenza T1 dipendente (immagine superiore) la stessa lesione appare ipointensa a limiti netti.

Immagine 8: MRM (Risonanza magnetica) Fibroadenoma – L’esame MRM mette in evidenza regolare struttura mammaria a notevole componente adiposa e normale struttura ghiandolare ipointensa. Nelle sequenze T1 e T2 dipendenti si evidenzia  una lesione ipointensa a limiti netti riferibile a fibroadenoma.

Immagine.9: MRM (Risonanza magnetica) Carcinoma – L’esame MRM mette in evidenza regolare struttura mammaria a notevole componente adiposa e normale struttura ghiandolare ipointensa. Nella sequenza T1 dipendente si apprezza un’area ipointensa (freccia) di dubbio significato. Nella sequenza T2 dipendente si apprezza una lesione lievemente più intensa all’interno dell’area ipointensa (frecce). L’esame istologico ha confermato la diagnosi di  carcinoma

Immagine 10: MRM (Risonanza magnetica) Carcinoma duttale – L’esame MRM mette in evidenza regolare struttura mammaria a notevole componente adiposa e normale struttura ghiandolare ipointensa. Nella sequenza T1 dipendente si apprezza un’area ipointensa (freccia) di dubbio significato. Nella sequenza T2 dipendente si apprezza una lesione più intensa con interessamento perilesionale intensamente ecogeno (frecce). L’esame istologico ha confermato la diagnosi di  carcinoma duttale.

Immagine 11:  Agobiopsia  ecoguidata



 

Immagine 12: Agobiopsia stereotassica con mammografo

 

 


 

 

Immagine 13: Agobiopsia con mammotome

 

 

 

 


 



 

7) Rosen E.L., Slckles E., Keating D.: Ability of mammography to reveal nonpalpable breast cancer in women with palpable breast masses. A.J.R., 172(2):309, 1999.

 

8) Ercolani P.: Ruolo della RM nello studio delle lesioni nodulari solide della mammella. In: Veronesi U.: Manuale di senologia oncologica. Masson. Milano, 1994. 9) Weinreb J.C., Newstead G.: MR imaging of the breast. Radiology, 196:593, 1995.

 

10) Di Maggio C.: Agoaspirazione sotto guida radiostereotassica. In : VERONESI U.: Manuale di senologia oncologica. Masson. Milano, 1994.

 

11) Lofgren M., Anderson J., Lindholm K.: Stereotactic fine-needle breast lesions. A.J.R., 154:1191, 1994.

 

12) Damascelli B., Frigerio L.F.: Diagnosi delle lesioni non palpabili della mammella mediante la biopsia escissionale stereotassica con cannula Advanced Breast Biopsy Instrumentation (A.B.B.I.) con diametro fino a 20 mm. Radiol. Med., 95:437, 1998.

 

13) Farello G., Cerofolini A.: Lesioni non palpabili della mammella: diagnostica mediante A.B.B.I. (Advanced Breast Biopsy Instrumentation). VII Giornata Monotematica Nazionale S.I.C.O. Thiene (VI), 20 Marzo, 1999.

 

14) F.O.N.C.A.M. (Forza Operativa Nazionale sul Carcinoma Mammario): I tumori della mammella. Editori Progetto Finalizzato C.N.R. Milano, 1997

 

 

Corrispondenza:

 

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